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水介质中合成吗啉基N-杂环芳胺化合物

文档作者：刘长春，周鑫鑫，卢环宇，闵沁文档来源：江苏食品药品职业技术学院制药工程学院		更新日期： 2026年05月09日	点击数：
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上一篇：探讨化工工艺管理的问题及措施

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第38 1期
2021 1
精细石油化工
SPECIALITY PETROCHEMICALS 47
水介质中合成吗咻基N-杂环芳胺化合物
刘长春，周鑫鑫，卢环宇，闵沁
(江苏食品药品职业技术学院制药工程学院，江苏淮安223003)
摘要：研究了水介质中氯代N-杂环芳胺与吗咻的芳香亲核取代反应(SNAr),探讨了不同的催化剂和溶剂等
对SzAr反应的影响及底物适用性。实验结果表明：在盐酸作用下，不同的氯代N-杂环芳胺底物与吗咻在水
介质中能顺利发生SzAr反应，在底物与吗咻、盐酸的物质的量比为1：3：0. 3、水的用量为1 mL/mmol底
物、130 C反应2〜8 h的条件下，不需要进一步纯化，可得到一系列高纯度的吗咻基N-杂环芳胺化合物，收率
75.0%〜97. 6%。在给定反应条件下,2,4-二氯代底物有较好的区域选择性，以较高的收率得到4-位吗咻基
单取代产物。
关键词：N-杂环芳胺吗咻芳香亲核取代反应合成
中图分类号：O626.4；TQ463 + . 5 文献标识码:A
N-杂环芳胺特别是'睫胺和毗睫胺是药物
分子具有显著生物活性的关键结构，广泛存在于
的药物化合物中［14］吗咻 的oa和
'a常用于合成多种药物分子［56］,如RAF抑制
剂 LXH254［7］、PI3K 抑制剂 BKM120［8］和 mTOR
抑制剂AZD3147［］(图1)
56 7 8,2020 - 07 - 13；修收到 7 8 ： 2020 - 12 - 25。
作者简介：刘长春(1967 -),教授，ABC事药物令•和有机
合成研究。E-mail： ccl67@ 126. com。
图 1 LXH254、BKM120 和 AZD3147 的结构 基金项目：淮安市自然科学研究计划(HAB201916)。
卤代杂环芳桂和胺的芳香亲核取代反应
(SnAt)是合成杂环芳胺的 ，丿 的研
究主要集中在多卤代杂环芳桂的反应选择性以及
效催化 合适溶剂的选择 面。Buch-
可订＜1等［10发现在碳酸链存在下2,4-二氯'a与
哌a在2-甲基四氢咲喃中反应选择性得到4-位
胺化产物；通过在'a环5-位引入三甲基硅基选
择性得到2- 化产物。Bandar u等［11］研究了
Pd(OAc)/PTABS催化2,4-二氯'a与吗咻在
DMF中反应选择性得到4-位胺化产物。Khan
等［12］在无溶剂条 三 化4,6-二氯'
睫-2-胺与吗咻熔融反应得到4-位胺化产物。
Guerem 丫等［13］将4,6-二氯'a化合物与吗咻在
with methyl4-acetoxybenzoateasaraw material， andthestructureoftitleproductwascharacterized
The effect of feeding ratio, reaction temperature and reaction time on the yield of target product was
investigated by L9 (34 ) orthogonal experiment • The mechanism of rearrangement reaction is discussed
Theresultsshowthattheoptimalsyntheticconditionsareasfolows: theratioofmethyl4-
acetoxybenzoatetoanhydrousaluminumtrichlorideis1：3， underthereactiontemperatureof170 C
andthereactiontimeof2hwiththeyieldof95%
Key words： 3-acetyl-4-hydroxybenzoic acid; solvent-free; Fries rearrangement; orthogonal test; synhesis
48 精细石油化工2021 1
甲苯中回流反应得到4-氯' 胺化合物。
Lombardo等［⑷将6-氯' 0-4-胺化合物与哌嗪
衍生物在1,4-： 六环中回流反应得到相应的
化产物。Volkov等［15］将4-氯'睫-2-胺化合物
与不同芳胺在DMSO、乙醇或乙f中反应得到不
同的6- 化产物。值得注意的是，这些SnAt
反应中大多需要使用对环境不友好的DMSO、
DMF、乙f、冃 有机溶剂，因此需要寻找操作
简单、环保的吗咻基N-杂环芳胺合成方法。在文
［16-17］基础上，本工作以水作溶剂，用少量盐
酸催化 N-杂环芳 吗A发生SnAt反应,
合成一系列吗A 的N-杂环芳胺化合物。
反应式如下：
h2o
HC1
x、 <°
X J +1
H2N Y Cl N“ -5 H2N'、Y，、N，>
I H II
X=Y=Z=N, CH; R=H, OCH3, Cl; R】=H, OCH3, Cl, 4-morpholinyl
1实验部分
1.1试剂与仪器
2-氨基4-氯'0（质量分数98%）、2-氨基4-
氯-6-甲氧基'睫（质量分数99%）、2-氨基4,6-二
氯'0 （质量分数98% ）、4-氨基-2,6-二氯'a
（质量分数98%）、2-氨基4-氯毗a （质量分数
97%）,上 生化科技股份有限公司；吗A
（质量分数98.5%）,国药集团化学 有限公
司；2-氨基4,6-二氯毗a （质量分数96%）、4-氨
-2-氯毗睫（质量分数98%），上海毕得医药科技
有限公司。
MP430视频熔点仪，济南海能仪器股份有限
公司；AVANCE 400核磁共振仪（TMS作内标,
DMSOd 作溶剂），瑞士 Bruker公司；2400元素
分 ， 国 Perkin-Elmer 公司。
1.2吗咻基N-杂环芳胺化合物的合成
在100 mL茄形烧瓶中，加入氯代杂环芳胺2
mmol，吗咻6 mmol （合成II b和II g时为2
mmol），蒸 V 水 2 mL,浓盐酸 0.05 mL （0.6
mmol）,搅拌 反应，直至用TLC监测反应完
全。反应液冷却至室温后，用质量分数为40%的
NaOH溶液调至强碱性，有固 岀（如无固体
析岀，减压浓缩至有固 岀），冰浴冷却至结晶
完全，抽滤，冰水洗涤，45 C真空干燥24h,得到
吗咻基N-杂环芳胺化合物I （a〜h）。
4-吗咻基'0-2-胺(Ha)：乳白色晶体，熔点
166.4 〜16&amp;amp;0 C ?H NMR(CDC13, 400 MHz),
d： 7.96 ( d, J = 7.6 Hz, 1H, pyrimidyl-H),
6 79(d， J =7 9Hz， 1H， NH2 )， 6 37 (d， J =
8 0Hz， 1H， NH2 )， 6 21 (d， J =7 6Hz， 1H，
pyrimidyl-H)， 3 82-3 74(m， 4H， CH2OCH2 )，
3.68 〜3.60 (m, 4H, CH2NCH2) ； 13C NMR
(CDC13, 100 MHz), d： 163.41, 162. 33,
156. 65, 93. 09, 66. 61(C), 46. 61(2C)；元素分
析(C8H12 N4O),计算值(实验值)：C 53.32%
(53.49%), H 6.71% ( 6. 69%) , N 31.09%
(31. 15% )
4-氯•-吗咻基'a-2-胺(I b)：黄色固体，熔
点 183.8 〜185.6 C 01H NMR ( CDCl3, 400
MHz), d： 6. 29 (d, J = 7.6Hz, 1H, NH2),
5 98(t， J =3 8Hz， 2H， pyrimidyl-H， NH2 )，
3 77 (t， J =6 8Hz， 4H ， CH2OCH2 )， 3 66-
3.58(m, 4H, CH2NCH2 )； 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) , d： 163. 87, 162. 07, 155. 55, 94. 21,
66. 61 (2C), 46.88 ( 2C)；元素分析(CsHu
CIN4O)，计算值(实验值):C44. 76% (44. 79%),
H5.17%(5.20%), N26.10%(6.16%)
4,6-二吗咻基'0-2-胺(He)：浅黄色固体丿
熔点 12&amp;amp; 8 〜130.1 C ?H NMR (CDCl3, 400
MHz), d： 6. 91 (d, J = 7.6Hz, 1H, NH2),
6 32(d， J =7 6Hz， 1H， NH2 )， 5 09 (s， 1H，
pyrimidyl-H )， 3 77 (t， J = 6 9Hz， 8H，
2CH2OCH2 ), 3.64 ( t, J = 7.0Hz, 8H,
2CH2NCH2) ； 13C NMR(CDCl3, 100 MHz), d：
163.46(C) , 162.49, 75.34, 66.63(4C), 46.87
(4C)；元素分析(C12 H19 N5O2 ),计算值(实验
值):C54. 32% ( 54.23%), H7 22% (7.20%),
N26. 40%(26. 47%)。
4-甲氧基-6-吗咻基'0-2-胺(I d)：乳白色
晶体，熔点 133.1 〜134.2 C 01H NMR(CDC13,
400 MHz)， d： 6 86(d， J=7 6Hz， 1H， NH2 )，
6 14(d， J =7 6Hz， 1H， NH2 )， 5 55 (s， 1H，
pyrimidyl-H)， 3 90(s， 3H， OCH3 )， 3 78(t， J
= 7.1Hz, 4H, CH2OCH2 ), 3.65 (t, J =
7 0Hz， 4H， CH2NCH2 )； 13C NMR (CDCl3 ，
100 MHz) , d： 169. 88, 164. 75, 162. 68, 78. 11,
66.59 ( 2C), 53.88, 46.63 ( 2C)；元素分析
(C9H14 N4O2 )，计算值(实验值)：C51.42%
第38卷第1期刘长春，等.水介质中合成吗咻基N-杂环芳胺化合物49
(51.50%), H6 71% ( 6. 72%) , N26. 65%
(26. 61%)。
2-氯-6 -吗咻基'^-4-胺(I e)：浅黄色固体，
熔点 138 1 〜139. 8 C 01H NMR (CDCl3, 400
MHz), Q： 5. 88 (d, J = 6.4Hz, 1H, NH2),
5.81 ( s, 1H, pyrimidyl-H ) , 5.48 ( d, J =
6 2Hz， 1H， NH2 )， 3 77(dd， J =7 3， 6 4Hz，
4H， CH2OCH2 )， 3 65-3 57 (m， 4H，
CH2NCH2) ； 13C NMR(CDCl3, 100 MHz), Q：
165. 09, 164. 01, 159. 09, 81.86, 66.61 (2C),
46. 88(C)；元素分析(CsHnClN』。)，计算值(实
验值)：C44. 76% (44. 65% ), H5. 17% (5. 18%),
N26. 10%(26. 01%)
4-吗咻基o a-2-胺(if)：类白色固体，熔点
140. 2〜141. 9 C 01H NMR(CDC) , 400 MHz),
Q： 7 95 (d， J =7 5Hz， 1H ， PyH )， 6 14(dd， J
=7 4， 1 5Hz， 1H， PyH)， 5 80(d， J=1 5Hz，
1H， PyH )， 5 58 (s， 2H， NH2 )， 3 81 (t， J =
7.1Hz, 4H, CH2OCH2), 3 31 (t, J = 7.1Hz,
4H, CH2NCH2) ； 13C NMR(CDCl3, 100 MHz),
Q： 15&amp;amp;99, 15&amp;amp; 55, 147.64, 95.52, 91.14,
66.59(C), 4&amp;amp; 35(C)；元素分析(C9H13N3O),
计算值(实验值):C60. 32% (60. 21%), H7. 31%
(7. 36%),N23. 45%(23. 36%)。
6-氯4-吗咻基00-2-胺(I g) : 土黄色晶体，
熔点 81.0 〜82.6 C 01H NMR ( CDCl3 , 400
MHz)， Q： 6 23 (d， J =1 5Hz， 1H， PyH )，
5 91 (d， J =1 5Hz， 1H ， PyH )， 5 72 (d， J =
6.4Hz, 1H , NH2 ) , 5.47 (d, J = 6.4Hz, 1H ,
NH2), 3 81 (t, J = 7.1Hz, 4H, CH2OCH2),
3. 31(t, J = 7.1Hz, 4H, CH2NCH2) ； 13CNMR
(CDCl, 100 MHz), Q： 160. 83, 160. 80,
152. 23, 96.43, 90.38, 66.60(C), 4&amp;amp; 79(C)；
元素分析(C9H12 ClN3O),计算值(实验值)：
C50. 59% ( 50.68%), H5 66% (5.65%),
N19. 67%(19. 71%)。
2-吗咻基004-胺(Ih)：类白色固体，熔点
142.1 〜143.4 C 01H NMR(CDC), 400 MHz),
Q： 7 99(d， J =7 6Hz， 1H ， PyH )， 6 18 (dd， J
=7 5， 1 5Hz， 1H， PyH)， 5 88(d， J=1 5Hz，
1H, PyH), 4.75(d, J = 5.4Hz, 1H, NH2),
4 55(d， J =5 3Hz， 1H， NH2 )， 3 81 (t， J =
7 2Hz， 4H， CH2OCH2 )， 3 63 (t， J =6 9Hz，
4H, CH2NCH2) ； 13CNMR(CDCl3, 100 MHz),
Q： 15&amp;amp; 64, 152. 26, 148. 00, 102. 71, 94.66,
66. 62(C), 46.61(20；元素分析(C9H13N3O),
计算值(实验值)：60. 32% (60. 37%), H7. 31%
(7. 30%) ,N23. 45%(23. 40%)。
2结果与讨论
2.1反应条件优化
卤代N-杂环芳桂与胺的反应属于SzAr反
应，催化剂和溶剂等条件对反应有显著的影响。
实验以4-氯'©-2-胺为底物，探讨其与吗咻进行
SzAr反应的优化条件。
2. 1. 1溶剂和催化剂的选择
表1为不同溶剂和催化剂对4-氯'©2-胺
与吗咻发生SNAr反应的影响。
表1不同溶剂和催化剂对反应的影响
编号溶催化剂”(催化剂) :”(底物) ，%
1 乙酸乙酯三乙胺1. 2 : 1 0 3. 8a)
2 乙酸乙酯浓盐酸0. 3 : 1 0 6. 3a)
3 异丙醇三1 2: 1 0 0 0
4 异丙醇浓盐酸0 3: 1 0 7 1
5 甲醇三1 2: 1 0 0 0
6 甲醇浓盐酸0 3: 1 0 0 0
7 水三1 2: 1 0 32 5
8 水浓盐酸0 3: 1 0 91 7
9 水浓盐酸0 2: 1 0 70 4
10 水浓盐酸0 5: 1 0 89 2
11 水— — 0 0
12 — 三1 2: 1 0 76 2
13 — 浓盐酸0 3: 1 0 88 6
注：底物4-氯'©2-胺2 mmol,吗咻6 mmol,溶剂2 mL,回
流反应3h。
a)液相色谱检测收率。
如表1所示，用乙酸乙酯、异丙醇和甲醇作溶
剂，由于回流反应温度不高(低于100 C),即使有
催化剂的作用，SnA r反应也难以进行，不能得到
或只得到少量的目标产物。用水作溶剂，回流反
应温度可以达到130 C，有利于反应进行，但是无
催化剂存在时SzAr反应仍然不能进行；用三乙
胺作催化剂，SzAr反应虽然可以进行，但目标产
物收率较低；用浓盐酸催化剂，只需较少用量,
SzAr反应就能顺利进行，以较好的收率得到目标
产物，这可能是由于4-氯' ©2-胺分子中的N杂
原子可以与盐酸成盐，具有强烈的吸电子能力，增
加了 2-位和4-位C原子的正电性，使底物反应活
性大大提高；当盐酸与4-氯'©2-胺的物质的量
比为0.3 : 1时，催化效果最好，目标产物收率最
50 精细石油化工2021 1
高。在催化剂作用下，不需要另加溶剂SzAr反
应也能进行，盐酸催化的效果要好于三乙胺，但是
由于回流反应温度太高（达到150 C），增加了氨
基发生氧化等副反应的机会，目标产物收率有所
降低，且产物颜色变深。
2.1.2反应物用量、温度和时间的选择
表2为反应物用量、温度和时间对SzAr反
应的影响。如表2所示，过量的吗咻有利于4-氯
'^-2-胺反应转化完全，当4-氯'^-2-胺与吗咻
的物质的量比增加到1:3后,目标产物收率基本
不变。反应温度低于130 C时，反应不能进行完
全，目标产物收率不高。在给定的条件下，SzAr
反应3 h基本完全，以91. 7%的收率得到目标产
物；延长反应时间，目标产物收率无显著增加。
表2反应物用量、温度和时间的选择
注:底物 4-氯'®-2-胺 2 mmol,* 2 mL,浓盐酸 0.05 mL。
编号”〔底物） ”（吗 A） 温度/C 时间/h ，%
1 1: 1 130 3 54 9
2 1: 2 130 3 82 3
3 1: 3 130 3 91 7
4 1: 4 130 3 92 0
5 1: 3 100 3 0 0
6 1: 3 110 3 18 4
7 1: 3 120 3 63 1
8 1: 3 130 2 85 2
9 1: 3 130 4 92 2
2.2不同底物的反应
在优化的反应条件下，考察了不同底物I与
吗咻发生SzAr的适用范围，结果见表3。如表3
所示，在水介质中，盐酸可以催化不同的氯代N-
杂环芳胺与吗咻较好地发生SzAr反应，以
75. 0%〜97. 6%的收率得到预期的吗咻基N-杂
环芳胺，TLC监测显示，不需要进一步纯化，就可
以得到高纯度的目标产物。与毗a环相比，'a
环有多个N杂原子的吸电子诱导和共S作用,4-
位氯发生SzAr反应的活性更好，目标产物的收
率较高。'a环和毗a环4-位氯的活性较2-位
的高,4-位氯代毗a在较短的时间内反应即可完
成，而2-位氯代oa需要反应8 h反应才能完全,
目 标 物 较 ； 在给 条 2，4- 底
物与吗咻反应，选择性得到4-位吗咻基单取代产
物。不同取代基对4-位氯代'a环的SzAr反应
活性有显著影响，6-位甲氧基取代使反应活性增
强，反应2 h以97.6%的收率得到目标产物；6-位
氯取代则使反应活性减弱，需要更长时间反应才
完成， 目 标 物 较 。
表3不同底物的反应结果
编号X Y Z R R1 时间/h 物，%
1 NN CH H H 3 Ia 91 7
2 NN CH Cl Cl 4 Ib 81 4
3 NN CH Cl 4-morpholinyl 6 Ic 83 0
4 NN CH OCH3 OCH3 2 Id 97 6
5 N CH N Cl Cl 6 Ie 93 0
6 N CH CH H H 3 If 83 8
7 N CH CH Cl Cl 5 Ig 76 7
8 CHCH N H H 8 Ih 75 0
注：底物 1 2 mmol,吗 A 6 mmol,水 2 mL,浓盐酸 0. 05 mL,
反应温度130 C。
3结论
盐酸催化下氯代N-杂环芳胺与吗咻在水介
质中可以顺利发生SzAr反应，不需要进一步纯
化，以75.0%〜97.6%的收率合成得到一系列高
纯度的吗咻基N-杂环芳胺化合物，对2,4-二氯代
底物有较好的区域选择性，底物适用范围广，为合
成吗咻基N-杂环芳胺化合物提供了一种高效的
绿色方法，有利于实现工业化生产。在此基础上,
其他卤代杂环化合物与不同结构的胺在水介质中
的SzAr反应正在进一步研究。
参考8 献
[1] RageotD， BohnackerT， Melone A， etal Discoveryand
preclinical characterization of 5-[4,6-nis ({ 3-oxa-8-azabicyclo[
3. 2. 1 ] octan-8-yl})-1, 3, 5-triazin-2-yl]-4-(difuoromethyl)
pyridin-2-amine (PQR620)， ahighlypotentandselectivemTORC1/
2inhibitorforcancerandneurologicaldisorders[
J] J MedChem，2018，61(22)：10084-10105
[2] BorsariC， RageotD， BeaufilsF， etal PreclinicaldevelopmentofPQR514，
ahighlypotentPI3Kinhibitorbearinga
difluoromethyl-pyrimidine moiety [J] ACS Med Chem
Let， 2019， 10(10)： 1473-1479
[3] Rageot D, Bohnacker T, Keles E, et al. (S)-4-(Dilluoromethyl)-
5-(4-(3-methylmorpholino)-6-morpholino-1，3，
5-triazin-2-yl)pyridin-2-amine (PQR530)， apotent， oraly
bioavailable， andbrain-penetrabledualinhibitorofclassI
PI3Kand mTORkinase[J] J MedChem， 2019， 62(13)：
6241-6261
[] Shukla L, AjramLA, Begg M, et al. 2,8-Diazaspiro[4. 5]
decan-8-yl)pyrimidin-4-aminepotentCCR4antagonistscapable
ofinducing receptor endocytosis [J ] Eur J Med
Chem， 2016， 115： 14-25
[5] Borsari C, Rageot D, Dall'Asen A, et al. A conlormationalrestrictionstrategyfortheidentificationofahighlyselectivepyrimido-
pyrrolo-oxazine mTORinhibitor[J] J Med
第38卷第1期刘长春，等•水介质中合成吗咻基N-杂环芳胺化合物51
Chem， 2019， 62(18)： 8609-8630；
[6] Hobbs H, Bravi G, Campbell I, et al. Discovery of 3-oxabicyclo[
4 1 0]heptane， anon-nitrogencontaining morpholineisostere，
anditsapplicationin novelinhibitorsof
the PI3K-AKT-mTOR pathway [J ]. J Med Chem, 2019 ,
62(15)： 6972-6984
[7] RamurthyS， TaftBR， AversaRJ， etal Designanddiscovery
of N_( 3-( 2-( 2-hydroxyethoxy )-6-morpholinopyridin-
4-yl )-4-methylphenyl )-2-(trifluoromethyl ) isonicotinamide,
a selective, eficacious, and well-tolerated RAF inhibitortargetingRASmutantcancers：
Thepathtotheclinic[].
J Med Chem, 2020, 63(5)： 20132027.
[8] Zhang J Q, Luo Y J, Xiong Y S, et al. Design, synthesis,
andbiologicalevaluationofsubstitutedpyrimidinesaspotential
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors]〕].
J MedChem， 2016， 59(15)： 7268-7274
[9] Pike K G， Morris J， Ruston L， et al Discovery of
AZD3147： A potent， selectivedualinhibitorof mTORC1
andmTORC2[J] J Med Chem， 2015， 58(5)： 2326-2349
[10] SmithS M， BuchwaldS L Regioselective2-aminationof
polychloropyrimidines[J] OrgLet ， 2016， 18(9)： 21802183
[11] BandaruSS M， BhilareS， ChrysochosN， etal Pd/PTABS：
Catalystforroom temperature amination of heteroarenes[
J] OrgLet ， 2018， 20(2)： 473-476
[12] Khan K M, Iqbal S, Bashir M A, et al. An efficient and
simplemethodologyforthesynthesisof2-amino-4-(N-alkyl/
arylamino )-6-chloropyrimidines [J ] Tetrahedron
Lett, 2015, 56(10) : 1179-11 &amp;amp;
[13] Gueremy C, Audiau F, Uzan A, et al. 2-Amino-6-chloro-
4- (N-methylpiperazino) pyrimidines， inhibitors ofspiroperidolbinding[
J] J Med Chem， 1982， 25 (12)：1459-
1465
[14] LombardoLJ， LeeF Y， ChenP， etal Discoveryof N-
(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-
1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5-carboxamide
(BMS-354825)， aDualSrc/Ablkinaseinhibitor
withpotentantitumoractivityinpreclinicalassays[J] J
MedChem， 2004， 47(27)： 6658-6661
[15] Volkov O A, Brockway A J, Wring S A, et al. Speciesselectivepyrimidineamineinhibitorsoftrypanosomabrucei
5- adenosylmethioninedecarboxylase [J] J Med Chem，
2018， 61(3)： 1182-1203
[16] Jang M Y， JongheSD， SegersK， etal Synthesisofnovel
5-amino-thiazolo[4,5-犱]pyrimidines as E. coli and S.
aureus SecA inhibitors]】]• Bioorgan Med Chem, 2011, 19
(1)： 702-714
[17] Dransfield P J, Gonzalez LDTF； Pattaropong V, et al.
NitrogencontainingheterocycliccompoundsasPIK3-Delta
inhibitors： WO， 2012003264[P] 2012-01-05
SYNTHESIS OF MORPHOLIN-4-YL N-HETEROAROMATIC
AMINES IN WATER
Liu Changchun, Zhou Xinxin, Lu Huanyu, Min Qin
(School of Phrrmaceutical Engineering , Jiangsu Food and Pharmaceutical
Science College , Huai an 223003 , Jiangsu, China)
Abstract: Nucleophilic aromatic substitution reaction (SzAr) of chloro N-heteroaromatic amines with
morpholine to morpholin-4-yl N-heteroaromatic amines in water was studied . The effects of different
catalysts and solvents on SzAr, and the scope of the substrates were investigated . The results show
that the SnAt of different chloro N-heteroaromatic amines with morpholine can proceed well in water
withcatalyticamountofhydrochloricacid Aseriesofmorpholin-4-yl N-heteroaromaticamineswere
synthesized in 75. 0%— 97. 6% yields under the conditions of molar ratio of substrate to morpholine
and hydrochloric acid of 1 ： 3 ： 0 3， waterdosageof1mL/mmolsubstrate， reacttemperatureof
130 C , react time of2 — 8 h . The target products with high purity can be obtained without purification
. Under the given reaction conditions, the 2,4-dichloro substituents have good regioselectivity,
andthe4-morpholinomonosubstitutedproductsareobtainedinhighyield
Keywords： N-heteroaromaticamines； morpholine； nucleophilicaromaticsubstitutionreaction； synhesis

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